Nu har det gått ungefär en och en halv månad sedan det senaste inlägget här och, som lovat, kommer här en uppdatering av behandlingens fortgång - samt även en redogörelse för medicinen vortioxetin (Brintellix) farmakodynamik på neuromolekylär nivå.
Jag har alltså använt vortioxetin i:
05 mg: 21 dygn
10 mg: 12 dygn
15 mg: 45 dygn
20 mg: 140 dygn, augmenterat med modafinil 100 mg: 51 dygn hittills
Totalt har jag använt vortioxetin i 218 dygn: i drygt 7 månader.
Det tycks ha varit ett klokt beslut att lägga till modafinil till behandlingen; som väntat märker jag av en aktiverande effekt snarlik den vid behandling med bupropion (Voxra). Jag misstänker dock att jag lär behöva höja dosen till 200 mg vid mitt nästkommande läkarbesök: den 8 juli. Visserligen har min läkare redan ringt upp mig vid ett par tillfällen och givit mig möjlighet att be om en doshöjning, men jag har valt att använda den längre tiden på lägsta dosen för att undersöka toleransutveckling och utsättningssymptom vid uppehåll och liknande.
I det förra inlägget skrev jag:
Gripandekylig skrev:Diagrammet tycks motsäga informationen om att vortioxetinet skulle till nära 100 % agonisera 5HT1A-receptorn; snarast tycks ju affiniteten till 5HT2A vara den mellan de två dominerande, men det kan vara jag som slarvat mig igenom studien och missförstått saken.
Efter att ha läst på lite mer kring SMS-läkemedels verkningsmekanism har det så smått börjat klarna för mig vad jag inte tidigare riktigt förstod: hur vortioxetinets agonistiska, partiellt agonistiska (d.v.s. funktionellt antagonistiska) respektive antagonistiska affinitet till olika serotoninreceptorer påverkar läkemedlets effekt.
Vortioxetin verkar alltså på flera sätt (multimodalt) samt i flera olika hjärnregioner där denna multimodala verkan ger olika effekt beroende på vilka typer av neuroner som påverkas - och hur de är anslutna till andra neuroner. Genom att vortioxetin blockerar återupptaget av serotonin: genom sin affinitet till 5HTt, stimulerar receptoraktivitet: genom sin affinitet till 5HT1A samt blockerar receptorer: genom sin affinitet till 5HT1B (partiellt agonistisk) 5H1D, 5HT3 och 5HT7 förstärks respektive försvagas signaltransmissionen i senare led: beroende på vid vilken synaptisk nod läkemedlet har ansamlats.
Även om vortioxetinets grundfunktion, likt traditionella SSRI-läkemedel, är att förhöja de extracellulära nivåerna av serotonin så påverkar serotoninreceptorerna systemet som en helhet olika beroende på vilken funktion respektive receptor har. Somliga fungerar signalöverförande och gör därför att stimulerande signalsubstanser frigörs medan andra fungerar nedreglerande av frisättningen av signalsubstanser. Att farmakologiskt stimulera vissa av serotoninreceptorerna leder helt enkelt till en depressiv effekt.
För att begripa sig på vortioxetinets verkan måste man alltså dels förstå dess multimodala effekt och dels dess multinodala effekt; det räcker inte att se till de direkta farmakodynamiska verkningarna i en enkel synaps på mikronivå utan man behöver zooma ut något och se till de mer indirekta farmakodynamiska verkningarna i kluster av synapser på makronivå där varje signalöverföring sker i en egen synaps, eller nod: modalitet och nodalitet.
För att försöka göra den här förklaringen något mer lättsmält kommer vortioxetinets sekundära effekter på olika signalsubstanser i hjärnan att behandlas seriellt med avseende på fyra makrokretssystem:
1. 5HTt, 5HT1A, 5HT1B 5HT1D och 5HT7:s effekter på serotonin
2. 5HTt, 5HT1A, 5HT1B och 5HT3:s effekter på glutamat och gammaaminosmörsyra
3. 5HT3:s effekter på serotonin, noradrenalin och acetylkolin
4. 5HT1A och 5HT1B:s effekter på dopamin, noradrenalin, histamin och acetylkolin
Förkortningar:
5HT - Serotonin
DA - Dopamin
NE - Noradrenalin
HA - Histamin
AcH - Acetylkolin
Glu - Glutamat
GABA - Gammaaminosmörsyra
1. 5HTt, 5HT1A, 5HT1B och 5HT3 - effekter på 5HTBehandling med vortioxetin (Brintellix) gör att:
- 5HTt hämmas
- 5HT1A agoniseras
- 5HT1B agoniseras partiellt
- 5HT1D antagoniseras
- 5HT7 antagoniseras
Som nämnt finns det flera system för nedreglering av serotoninutsöndring inom serotoninsystemet som verkar genom negativ återkoppling från specifika serotoninreceptorer som stimuleras. Vissa 5HT1A-receptorer är presynaptiskt lokaliserade på neuronens somata och axoner, vissa 5H1B- och 5HT1D-receptorer är också presynaptiskt lokaliserade - fast vid nervterminalerna och vissa 5HT7-receptorer är postsynaptiskt lokaliserade i mitthjärnans rafe ("sömmarna" kring serotonerga neuronsystem).
Gemensamt för samtliga dessa receptorer är att de vid stimulans av serotonin återkopplar negativt till utsöndringen av serotonin och därigenom har en autoreglerande verkan av den extracellulära serotoninkoncentrationen. 5HT1A, 5HT1B och 5HT1D gör detta mer direkt emedan agonism av 5HT7 frisätter GABA vilket sedan, mer indirekt, nedreglerar serotoninnivåerna.
Vid behandling med 5HTt-hämmare, som samtliga SSRI-preparat är, gör det hämmade återupptaget av serotonin att serotoninreceptorerna, inklusive de ovan uppräknade, överstimuleras. Görs detta över en längre tid sker en desensibilisering av receptorerna: deras förmåga att återkoppla till serotoninsystemet, så att de extracellulära nivåerna av serotonin minskas, trubbas av. Denna funktion är den rådande förklaringen till varför SSRI-preparat kan ha en antidepressiv verkan.
Vortioxetinets listiga multimodala verkningsmekanism gör alltså att 5HT1A-receptorerna, som agoniseras, desensibiliseras snabbare samtidigt som 5HT2A-receptorerna, som bara partiellt agoniseras (d.v.s. funktionellt antagoniseras), samt 5HT1D- och 5HT7-receptorerna, som antagoniseras, påverkas i lägre grad av de förhöjda serotoninnivåerna. Därför krävs inte en lika kraftig serotoninåterupptagshämmande effekt av vortioxetin som av klassiska SSRI-mediciner.
Enligt vissa studier kan det räcka med så låg blockering av 5HTt som 50% för vortioxetin (Brintellix), jämfört med nästan 100% av de flesta SSRI-läkemedlen. Detta, i kombination med de mer givna effekterna av att antagonisera vissa serotoninreceptorer (som redan avhandlats tidigare i tråden) kan förklara den nästan obefintliga frekvensen av sexuell dysfunktion bland patienter som behandlas med vortioxetin jämfört med patienter som använder gamla SSRI-preparat.
2. 5HTt, 5HT1A, 5HT1B och 5HT3 - effekter på Glu och GABABehandling med vortioxetin (Brintellix) gör att:
- 5HTt hämmas
- 5HT1A agoniseras
- 5HT1B agoniseras partiellt
- 5HT3 antagoniseras
Nu ska även vortioxetinets effekter på 5HT3-receptorerna, vilka är unika i sammanhanget då de reglerar jonkanaler, behandlas: i samband med att övriga ovan listade receptorers nedströms effekter i fråga om påverkan på glutamat- och GABA-neuroner i prefrontalkortex och i hippocampus. Nervkopplingar mellan 5HT-neuroner och GABA-neuroner respektive mellan 5HT-neuroner och Glu-neuroner påverkar hur glutamatpyramidceller signalerar vidare uppåt längs apikaldendriten mot hjärnbarken.
Dels kan frisatt serotonin direkt påverka glutamatfrisättningen genom dess affinitet till de serotoninreceptorer som finns längs pyramidneuronerna som i sin tur stimulerar respektive hämmar frisättningen av glutamat. 5HT2C, 5HT4, 5HT6, 5HT7 och 5HT2A verkar frisättande medan 5HT5, 5HT1A och 5HT1B verkar hämmande.
Dels kan frisatt serotonin indirekt påverka glutamatfrisättningen genom att påverka intermediära GABA-neuroners frisättning av den signalhämmande substansen GABA, så att koncentrationen av extracellulärt GABA sjunker och glutamatpyramidneuronerna i lägre grad hämmas i sina aktionspotentialer att frisätta glutamat genom sina apikaldendriter.
Två av de grupper av GABA-neuroner som diskuteras är de snabbtoppande så kallade korg- och kandelaberinterneuronerna, som i sin tur vardera har nervkopplingar med 200-1000 pyramidneuroner: bl.a. i hippocampus och i prefrontalkortex. Frisättning av glutamat längs glutamatpyramidneuronernas apikaldendriter leder i sin tur till att andra neuroner nedströms aktiveras och i sin tur frisätter andra stimulerande signalsubstanser så som dopamin, noradrenalin, acetylkolin, histamin och serotonin.
För att djupare förstå hur vortioxetin påverkar denna process måste de korg- och kandelaber-GABA-neuronernas serotoninreceptorers funktioner förklaras närmare. 5HT1A är hämmande medan 5HT2A och 5HT3 är stimulerande då deras funktioner aktiveras av kontakt med serotonin. Om serotoninnivån överstiger det normala, genom att exempelvis ett SSRI-läkemedel blockerar 5HTt, så stimuleras alltså den här gruppen av GABA-neuroner att utsöndra GABA utav 5HT2A och 5HT3 medan 5HT1A istället hämmar utsöndringen av GABA. En annan grupp av GABA-neuroner, som är regelbundet toppande, sent toppande eller explosivt toppande i sin signalkaraktär, påverkas mot motsatt vis när serotonin når deras 5HT1B-receptorer.
Skillnaden mellan korg- och kandeaber-GABA-neuronerna jämfört med den andra viktigare gruppen av GABA-neuroner som tillsammans utgör mer än hälften av icke-pyramidneuroner i hjärnbarken är dessa neuroners relationer till neurokemiska markörer. De först nämnda påverkar proteinet parvalbumin medan den senare gruppen påverkar calbindin, calretinin, kolecystokinin, vasoaktiv intestinal peptid, somatostatin, och/eller neuropeptid Y. Dessa neuromolekylära relationer avgör alltså om 5HT1B-agonism ska verka stimulerande eller hämmande.
Eftersom serotonin tycks såväl upp- som nedreglera nivåerna av frisatt glutamat kan dess funktion framstå som lite paradoxal. Forskning har visat att serotoninfrisättning kan ge olika respons i den nedströms glutamatfrisättningen i områdena prefrontalkortex och hippocampus. Nettoeffekten av 5HT-stimulans kommer därför att påverkas av de neuroregionala uttrycksmönstren av 5HT-receptortyper, koncentrationen av dessa receptorer och nivån av extracellulärt serotonin.
Serotonin självt har dock olika affinitet för olika serotoninreceptorer: det förekommer 2-6 gånger fler 5HT1A-receptorer än 5HT1B-receptorer och andelen är ännu större i förhållande till antalet 5HT3-receptorer. Därför kommer lägre koncentrationer av tillgängligt serotonin leda till att de hämmande 5HT1A-receptorerna dominerar den postsynaptiska verkan medan högre koncentrationer av tillgängligt serotonin leder till en motsatt, stimulerande, effekt när 5HT1B- och 5HT3-receptorerna påverkas alltmer. 5HT reglerar alltså glutamatutsöndringen i funktion av en buffert: så att signaltransmissionen varken blir för stark eller för svag - och så att det uppstår, av monoaminhypotesen troende hyllade begreppet,
homeostas (biokemisk balans).
Traditionella SSRI-preparat har påvisat tydliga problem med akut sänkt glutamatfunktion som dock, sannolikt efter en tids desensibilisering av serotoninreceptorerna, med tiden givit en omvänd och då antidepressiv effekt. Moderna antidepressiva läkemedel verkar ofta som NMDAR2B-receptorantagonister, eller som det populära ketamin (Ketalar): något trubbigare fast icke-kompetitivt antagoniserande av NMDA-receptorer överlag. Dessa läkemedels verkningsmekanismer fungerar så att de leder till frisättning av glutamat i pyramidneuronerna. Det har därför ansetts vettigt att se till detta farmakodynamiska område när man skapat nyare antidepressiva läkemedel: så som vortioxetin (Brintellix).
Om 5HT1A agoniseras av ett exogent preparat, så som av vortioxetin, så hämmas GABA-utsöndringen. Om 5HT2A agoniseras partiellt av ett exogent preparat, så som av vortioxetin, så hämmas eller stimuleras (beroende på GABA-neurongrupp) GABA-utsöndringen - trots att receptorn agoniserats: eftersom att den egentligen, funktionellt, mest har ockuperats och hindrat endogent 5HT från att fästa sig där. Om 5HT3 antagoniseras av ett exogent preparat, så som av vortioxetin, så hämmas GABA-utsöndringen. M.a.o. begränsas GABA-neuronens effektivitet i att sända ut glutamatpyramidneuronsneutraliserande GABA tämligen effektivt av vortioxetin: i synnerhet då p.g.a. dess antagonistiska affinitet till 5HT3-receptorer.
Det krävs nog ett undantag i bildstorleken här eftersom den neuromolekylära farmakodynamiska förklaringen som givits ovan i text har varit så ingående och komplicerad. Poängen är i vart fall att GABA-frisättningen hämmas med förstärkt glutamatfunktion i pyramidcellerna och nedströms frisättning av DA, NE, AcH, HA och 5HT som följd vilket verkar stimulerande och har möjlighet att motverka depression.
3. 5HT3 - effekter på 5HT, NE och AcHBehandling med vortioxetin (Brintellix) gör att:
- 5HT3 antagoniseras
Här kommer att förklaras hur vortioxetin genom att antagonisera 5HT3-receptorer förmår stimulera frisättningen av serotonin, noradrenalin och acetylkolin. Serotoninfrisättning kan, förutom så som förklarats under första rubriken, kontrollera sin egen frisättning genom en återkopplingsfunktion i en något mer komplicerad makrokrets av neuroner som involverar glutamatpyramidneuroner i prefrontalkortex och hippocampus.
Där agoniserar serotonin stimulerande 5HT3-receptorer på grupper av GABA-interneuroner, som inte tillhör grupperna korg- eller kandelaberneuroner och som följaktligen inte märks positivt av det kalciumbindande proteinet parvalbumin utan är regelbundet-, sent- eller explosivt toppande i sina aktiveringsmönster. Följaktligen frigörs GABA som neutraliserar den tredje neuronen i denna återkopplingskrets: pyramidcellen. Denna glutamatpyramidneuron hade annars kunnat avge glutamat till rafe som då hade stimulerat ytterligare serotonerg aktivitet.
Vanliga SSRI-läkemedel, å ena sidan, hämmar ju endast återupptaget av serotonin vilket innebär att de nämnda 5HT3-receptorerna kan överstimuleras av den förhöjda koncentrationen av extracellulärt serotonin som behandling med den typen av äldre antidepressiva läkemedel innebär. Vortioxetin (Brintellix), å andra sidan, hämmar inte bara 5HTt utan antagoniserar dessutom 5HT3-receptorerna vilket innebär att den beskrivna återkopplingskretsen inte längre begränsar frisättningen av serotonin.
5HT3-receptorer reglerar dock även den nedströms frisättningen av såväl noradrenalin som acetylkolin. På liknande sätt som beskrivits ovan handlar det även här om att GABA-interneuroner med 5HT3-receptorer påverkas av serotonin. Återigen kontrasterar vortioxetin mot äldre SSRI-läkemedel genom att antagonisera 5HT3-receptorer och därigenom hindra de förhöjda extracellulära serotoninnivåerna från att nedströms hämma frisättningen av noradrenalin och acetylkolin.
I prefrontalkortex hindras GABA från att hämma frisättningen av noradrenalin nedströms till locus coeruleus och i nedre proencephalon hindras GABA från att hämma frisättningen av acetylkolin: allt tack vare att vortioxetin blockerat de 5HT3-receptorer som annars hade stimulerat frisättningen av GABA.
Vortioxetins frisättning av serotonin, noradrenalin och acetylkolin kan effektivisera informationsbehandling i dysfunktionella neuronkretsar genom att erbjuda långsiktig stimulans av signaltransmissionen, synaptisk neuroplasticitet och förstärkt pyramdneuronaktivitet vilket i förlängningen inte enbart kan leda till ett förbättrat humör utan även bekämpa de kognitionsdegraderande effekterna av depressioner.
4. 5HT1A och 5HT1B - effekter på DA, NE, HA och AcHBehandling med vortioxetin (Brintellix) gör att:
- 5HT1A agoniseras
- 5HT1B agoniseras partiellt
Under första rubriken har det redan förklarats hur 5HT1A- och 5HT1B-receptorerna, när de är lokaliserade på de presynaptiska neuronerna, kan desensibiliseras och därigenom göra att de extracellulära nivåerna av signalsubstansen serotonin höjs. I kontrast till detta, tycks inte 5HT1A- och 5HT1B-receptorerna desensibiliseras på samma sätt ifall de är lokaliserade på den postsynaptiska neuronerna; istället har de där andra funktioner då de där kan reglera helt andra signalsubstansers frisättande. M.a.o. sker normalt ingen autodesensibilisering när två olika neuroner är involverade (med undantag för GABA-utsöndrande neuroner med 5HT7-receptorer i rafe som beskrivits ovan).
I prefrontalkortex finns GABA-neuroner som när deras 5HT1A-receptorer agoniseras hämmar frisättandet av GABA. Det innebär att när vortioxetin hämmar 5HTt samt själv agoniserar 5HT1A-receptorer vid dessa neuroner så sjunker de extracellulära nivåerna av GABA i dessa regioner av hjärnan. GABA är en hämmande signalsubstans; den fäster till GABA-receptorer som aktiverar kalciumkanaler vid neuroner vilket neutraliserar neuronens aktionspotential genom att släppa in mer Ca- till den, i förhållande till neuronens yttre miljö, Na+-dominanta inre miljön i nervcellen.
Stimulans av postsynaptiska 5HT1A-receptorer vid dessa GABA-neuroner i prefrontalkortex leder alltså till en förstärkt signaltransmission i den delen av hjärnan: genom att frisättningen av helt andra, stimulerande, signalsubstanser nedströms inte längre i samma grad hämmas av GABA. Stimulerande signalsubstanser vars extracellulära koncentration i prefrontalkortex då höjs är noradrenalin (i locus coeruleus), dopamin (i ventrala tegmentområdet) och acetylkolin (i basala prosencephalon). Detta främjar signaltransmissionen och forskning pekar på att detta kan vara en av verkningsmekanismerna bakom vortioxetinets påstådda kognitions- och minnesförbättrande egenskaper.
Vad det gäller postsynaptiska 5HT1B-receptorer påverkas de av serotonin, likt 5HT1A-receptorerna, på så vis att de då nedreglerar frisättningen av signalsubstanser från de postsynaptiska neuronerna. Vortioxetin är dock enbart en partiell agonist av 5HT1B-receptorerna, till skillnad mot vanligt serotonin som betydligt effektivare agoniserar dessa receptorer. Detta innebär att när en 5HT1B-receptor är ockuperad av vortioxetin så fungerar detta ämne, trots sin partiellt agonistiska verkan, som en funktionell antagonist: det är helt enkelt mindre stimulerande än den endogena signalsubstansen 5HT.
Dagsaktuell forskning tycks påvisa att denna effekt: att 5HT1B-receptorerna stimuleras i lägre grad, orsakar ett mindre begränsat frisättande av signalsubstanserna acetylkolin, histamin (i nucleus tuberomamillaris: en del av bakre hypotalamus), dopamin och noradrenalin genom vortioxetinets affinitet till 5HT1B-receptorer fästa direkt på nervterminalerna vid de neuroner som frisätter respektive signalsubstans.
Vissa spekulationer görs även om eventuellt 5HT4-receptorer skulle kunna vara inblandade i den farmakodynamiska kedja av verkningar på neuromolekylär nivå som resulterar i de förhöjda extracellulära nivåerna av signalsubstanserna histamin och acetylkolin. Det mesta verkar dock i dagsläget indikera att det är den partiella agoniseringen av 5HT1B som ligger bakom dessa effekter - vilka sannolikt orsakar vortioxetinets unika prokognitiva effekter.
Essensen
- Vortioxetin kan även vid lägre nivå av 5HTt-hämmande verka kraftfullt serotonergt genom att 5HT1B blockeras genom partiell agonism, 5HT1D och 5HT7 blockeras genom antagonism och 5HT1A agoniseras i noder i hjärnan där serotoninneuroner är kopplade till nervnätverk.
- Vortioxetin, som hämmar 5HTt, agoniserar 5HT1A, partiellt agoniserar (funktionellt blockerar) 5HT1B och antagoniserar 5HT3, kan hämma frisättningen av GABA och förstärka frisättningen av glutamat i prefrontalkortex och i hippocampus.
- Vortioxetins, som antagoniserar 5HT3, förstärker frisättningen nedströms av serotonin, noradrenalin och acetylkolin.
- Vortioxetin, som agoniserar 5HT1A och partiellt agoniserar 5HT1B, kan förstärka frisättningen av dopamin, noradrenalin, histamin och acetylkolin vilket kan föranleda läkemedlets unika kognitionshöjande effekter.
Ifall någon vill läsa mer om de multimodala, multinodala neuromolekylära farmakodynamiska verkningsmekanismer som beskrivits ovan finns källmaterialet här nedan.
Stephen M. Stahl (2015). Modes and nodes explain the mechanism of action of vortioxetine, a multimodal agent (MMA): enhancing serotonin release by combining serotonin (5HT) transporter inhibition with actions at 5HT receptors (5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT7 receptors). CNS Spectrums, 20, pp 93-97 doi:10.1017/S1092852915000139
Stephen M. Stahl Modes and nodes explain the mechanism of action of vortioxetine, a multimodal agent (MMA): modifying serotonin’s downstream effects on glutamate and GABA (gamma amino butyric acid) release. CNS Spectrums, Available on CJO 2015 doi:10.1017/S1092852915000334
Stephen M. Stahl Modes and nodes explain the mechanism of action of vortioxetine, a multimodal agent (MMA): blocking 5HT3 receptors enhances release of serotonin, norepinephrine, and acetylcholine. CNS Spectrums, Available on CJO 2015 doi:10.1017/S1092852915000346
Stephen M. Stahl Modes and nodes explain the mechanism of action of vortioxetine, a multimodal agent (MMA): actions at serotonin receptors may enhance downstream release of four pro-cognitive neurotransmitters. CNS Spectrums, Available on CJO 2015 doi:10.1017/S1092852915000358Jag återkommer med ett, sannolikt betydligt kortare, inlägg som mer lär fokusera på att beskriva hur jag subjektivt har upplevt behandlingen med vortioxetin efter mitt läkarbesök om en knapp vecka.